Biološka zdravila

Stara ideja, nova prilagoditev bioloških zdravil
Biološka zdravila niso nova; Razvoj človeškega rastnega hormona, insulina in sredstev za stimulacijo rdečih krvnih celic se je zgodil pred desetletji, vendar so se cilji eksponentno povečali z novimi genetskimi informacijami in novim razumevanjem subceličnih kaskad in bolezenskih procesov. Znanstvena področja, ki se uporabljajo pri razvoju bioloških zdravil, vključujejo genomiko in proteomiko ter tehnologije mikromrež, celične kulture in monoklonskih protiteles.

Povečanje znanja o genetiki in celičnih procesih vodi do morebitnih novih bioloških (in zdravil) tarč na vsakem koraku v procesu proizvodnje beljakovin. To vodi do novih terapij, ki vodijo do novega razumevanja bolezni.

Biološka zdravila so identificirala nove tarče za zdravljenje anemije, cistične fibroze, pomanjkanja rasti, sladkorne bolezni, hemofilije, hepatitisa, genitalnih bradavic, zavrnitve presadka in raka. Biološka zdravila napovedujejo genetsko nagnjenost k boleznim, kot je Parkinsonova bolezen. Biološka zdravila brez zdravil vključujejo gojena tkiva in zaviralce imunskega sistema za presaditev in rastne faktorje za rekonstitucijo tkiva za zdravljenje stanj, kot so razjede na diabetičnem stopalu.

Tako kot pri zdravilih z majhnimi molekulami so raziskave in razvoj bioloških zdravil dragi in tvegani ter se pogosto končajo neuspešno. Medtem ko se farmacevtska podjetja osredotočajo na najpogostejše bolezni in stanja, se biotehnologija usmerja na težje ozdravljive populacije, ki bi bile premajhne, ​​da bi lahko farmacevtska podjetja povrnila stroške razvoja zdravil. Vendar novejša biološka zdravila ciljajo tudi na široko razširjene bolezni, kar ima globoke posledice: zdravilo, ki stane 20 $000 na leto in je uporabno za 1 osebo od 100,000 ima veliko manjši učinek na stroške zdravstvenega načrta kot zdravilo za 5,{10}}$ na leto, ki je koristno za 1 od 100 ljudi.

Številne naslednje uspešnice so morda biološka zdravila. Dve antidiabetiki, Symlin (pramlintid acetat) in Exenatide (sintetični eksendin-4), ustrezata definiciji bioloških zdravil. Enako velja za monoklonska protitelesa in zaviralce TNF ter zaviralce angiogeneze, kot sta na novo izdana Avastin (bevacizumab) in Erbitux (cetuksimab).

Organski izvor bioloških zdravil
Trenutno ni preprostega načina za opredelitev vseh zdravil, za katera poročajo, da so biološka. Obstaja več frakcij, ki želijo biološka zdravila opredeliti na različne načine. Nekateri bi uporabili strogo definicijo bioloških zdravil, ki narekuje, da imajo ti izdelki dve ključni lastnosti, po katerih se njihova fizična sestava razlikuje od kemično pridobljenih zdravil: samo živi sistemi jih lahko proizvedejo, biološka zdravila pa so razmeroma velike molekule z inherentno heterogeno strukturo, ki lahko vsebuje na stotine amino kisline.

Nekatere skupine bi razširile definicijo bioloških zdravil, da bi vključevale katero koli snov, sestavljeno iz organskih molekul, ne glede na to, kako majhne so. Spet drugi menijo, da lahko vsak biološko pridobljen izdelek imenujemo biološko zdravilo, še več pa meni, da bi morala biti vsaka kompleksna molekula – ne glede na to, kako je proizvedena – v ta razred. Druge bi vključevale snovi, ki nastajajo v drugih organizmih, vendar niso zelo zapletene, kot so hormoni estrogeni, pridobljeni iz urina breje kobile (Premarin).

Ne glede na to, katera definicija je uporabljena, jo bo verjetno treba spremeniti, ko bodo na trg dani novi izdelki. Z nekaj izjemami bo ta članek uporabil definicijo, da biološka zdravila ustvari mikroorganizem ali celica mamila in so velike kompleksne molekule, ki so večinoma proteini ali polipeptidi.

Postopek izdelave kemičnih zdravil je razmeroma dobro definiran, kar omogoča proizvodnjo teh zdravil v enotnih velikih količinah. Biološka zdravila pa imajo zapleten proizvodni proces, ki ponavadi daje majhne količine. Težko je povečati obseg bioloških zdravil z laboratorijskih količin, ki se uporabljajo za zgodnje analize in predklinična testiranja, na večje serije ter ohraniti čistost izdelka in enakovrednost med serijami.

Biološka zdravila so pogosto izjemno občutljiva na fizične pogoje (temperatura, strižne sile, kemična faza in svetloba) in encimsko delovanje. Običajno zahtevajo zapletene biološke teste za sprostitev serije in oceno stabilnosti, namesto kemičnih testov za identiteto in čistost.

Kako delujejo biološka zdravila
Terapevtska tarča biološkega zdravila je vedno gen ali beljakovina. Dejstvo, da se genetske informacije dekodirajo podobno med vsemi celicami, ne glede na vrsto, ljudem omogoča preučevanje delovanja genov pri črvih ali zebrah.

Rekombinantna DNK, pomemben postopek za proizvodnjo bioloških zdravil, zahteva izolacijo DNK iz človeških celic in morebitno modifikacijo tega segmenta DNK, njegovo vstavljanje v bakterijo ali celico sesalcev in pridobivanje tega organizma ali celice, da jo izrazi. V razvojni proces je vključenih več korakov: lociranje genov, ki kodirajo proteine, kloniranje genov, reprodukcija proteinov, povezanih z geni, določanje vloge proteinov v procesu bolezni in nato razvoj potencialne terapije.

Vse nove beljakovine, ki so identificirane, so podvržene vrsti celičnih testov, ki zagotavljajo informacije o tem, kako določena beljakovina spremeni biološki proces. Biološki testi za določanje jakosti uporabljajo biološke indikatorje živih organizmov ali tkiv. Ti lahko vključujejo celične tkivne kulture, tehnologijo izražanja mikromrež, modele izločenih živali, modele transgenih živali in tehnologijo proti čutom ali protiteles (npr. diagnostična karakterizacija protiteles).

Obstaja več možnosti za imunske reakcije na biološka zdravila kot na kemična zdravila. Molekule v kemičnih zdravilih so premajhne, ​​da bi jih lahko imeli za imunogene, in jih imunski sistem na splošno ne prepozna kot "vsiljivce". Pri bioloških zdravilih lahko človeški imunski sistem, odvisno od zdravila, hitro prepozna molekulo in nato sproži imunski odziv, da odstrani veliko molekulo, ki jo ima za tujek. To lahko uniči – ali v redkih primerih poveča – aktivnost biofarmacevtika.

Skoraj vsa biološka zdravila lahko povzročijo nastanek protiteles, čeprav ima večina protiteles benigne klinične posledice. Protitelesa lahko povzročijo drobni delci kontaminanta, stik z bolnikovim serumom ali encimske kaskade po odmerku.

Kompleksna proizvodnja bioloških zdravil
Krhkost bioloških makromolekul in občutljivost živih celic, ki proizvajajo biološka zdravila, povzročajo kompleksne proizvodne zahteve za fermentacijo, aseptično obdelavo, shranjevanje in testiranje. Čeprav je aktivna sestavina kemičnega farmacevtskega izdelka običajno edinstvena molekula, ki je predmet dobro uveljavljenih analiznih testov, je pri bioloških zdravilih aktivna sestavina pogosto del velike makromolekule. Ta makromolekula je nato modifikacija prvotnega proteina ali polipeptida in drugih bioloških snovi, ki morda niso jasno opredeljene. Proteinski in polipeptidni izdelki lahko vsebujejo spremenljive komplekse, kar pomeni, da imajo različno število identičnih komponent v molekulah. Biološka zdravila imajo lahko tudi razlike v svojih površinskih sladkorjih (glikozilacija) ali vzorcih zvijanja, odvisno od tega, kako so proizvedena. Pri bioloških zdravilih obstaja tudi možnost mikrobiološke kontaminacije vhodnih snovi.

Ker so biološka zdravila pogosto heterogena v prisotnih molekulah in/ali polipeptidih, imajo profil nečistoč, ki je odvisen od – in se lahko razlikuje – od postopkov, ki se uporabljajo za izdelavo in testiranje posamezne serije. Pri bioloških zdravilih je treba opredeliti beljakovinsko mešanico ter karakterizirati učinkovino in podporne učinkovine. Z drugimi besedami, ni treba, da je izdelek homogen, če biološko zdravilo deluje prek molekularne skupine. Kri je na primer biološko (po klasifikaciji ameriške uprave za hrano in zdravila), ki ni sestavljena iz ene enotne molekule.

To ne pomeni, da pri biološki proizvodnji primanjkuje ukrepov za nadzor kakovosti; pravzaprav je ravno obratno. Tipičen proizvodni proces za kemično zdravilo lahko vsebuje 40 do 50 kritičnih testov. Postopek za biološko zdravilo lahko vsebuje 250 ali več. Biološka proizvodnja uporablja posebne postopke, ki niso vedno podobni objektom, strojem ali opremi, ki se uporablja za proizvodnjo kemičnih zdravil. Gradnja in validacija novih objektov je nesorazmerno draga in tudi dolgotrajna. To pomaga razložiti globalno pomanjkanje bioproizvodnih zmogljivosti in razliko v stroških med biološkimi in kemičnimi zdravili.